骨质疏松症是一种以骨量降低、骨微结构破坏、骨脆性增加为特征的全身性骨代谢疾病。动物模型是阐明其发病机制、筛选防治药物不可或缺的工具。本文系统综述了目前主流的骨质疏松动物模型，包括卵巢切除（OVX）诱导的绝经后骨质疏松模型、睾丸切除（ORX）诱导的雄激素剥夺性骨质疏松模型、糖皮质激素诱导模型、废用性骨质疏松模型以及多种基因工程小鼠模型。详细阐述了各模型的构建原理、操作方法、关键评价时间点、模型特征及其在研究骨吸收与骨形成失衡机制、评价抗骨质疏松药物（如双膦酸盐、RANKL抑制剂、特立帕肽、罗莫索单抗）疗效中的具体应用。旨在为研究者根据科学问题选择合适的模型提供全面、精准的参考。
关键词： 骨质疏松症；动物模型；卵巢切除；糖皮质激素；废用；基因工程小鼠；骨密度；骨微结构
骨质疏松症的核心病理生理是骨重建失衡，即破骨细胞介导的骨吸收超过成骨细胞介导的骨形成，导致骨量丢失和骨微结构退化。由于人类OP病程漫长且受多因素影响，建立合适的动物模型是研究的基石。理想的OP模型应具备：（1）明确的骨量丢失和骨微结构恶化；（2）与人类OP相似的病理生理机制；（3）稳定、可重复；（4）具备客观、多维度的评价体系。目前，尚无单一模型能完全模拟人类所有类型的OP，因此模型选择需高度依赖研究目标。
这类模型通过手术、药物或物理方法干预健康成年动物，诱导出继发性骨质疏松。
2.1 卵巢切除（OVX）大鼠/小鼠模型—— “金标准”模型
动物品系： 3-6月龄雌性SD或Wistar大鼠（最常用）；或3-4月龄雌性C57BL/6、BALB/c小鼠。
建模原理： 手术切除双侧卵巢，造成雌激素水平急剧下降，模拟女性绝经后状态。雌激素缺乏导致破骨细胞活性过度增强、凋亡减少，同时成骨细胞功能受损，引发高转换型骨丢失。
手术方法：
动物麻醉，取背部正中或双侧肋腹切口。
找到位于肾脏下极附近的脂肪团中的卵巢（呈淡红色颗粒状）。
结扎卵巢与子宫角相连的输卵管，切除卵巢。
假手术组仅暴露卵巢而不切除。
模型特征与时间线：
骨量快速丢失期： OVX后 4-8周，松质骨（如椎体、股骨远端）骨量出现显著丢失，骨小梁变细、断裂、连接性下降。
稳定期： OVX后 12周，骨丢失趋于稳定，形成明确的骨质疏松状态。
伴随变化： 体重增加，子宫萎缩。
评价指标：
双能X线吸收法（DXA）： 测量全身及特定部位（腰椎、股骨）的面骨密度（aBMD）。
微型计算机断层扫描（Micro-CT）： 金标准，定量分析骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）、厚度（Tb.Th）、分离度（Tb.Sp）、连接密度等三维微结构参数。
骨生物力学： 三点弯曲试验（股骨干）和椎体压缩试验，测量最大载荷、刚度、韧性。
骨组织形态计量学： 不脱钙骨切片，四环素双标法动态分析骨形成率（BFR）、矿化沉积率（MAR）。
血清生化标志物： 骨吸收标志物（如CTX-1，TRAP-5b）、骨形成标志物（如PINP，ALP）。
优点： 与人类绝经后OP病理机制高度一致，模型稳定可靠，是评价抗骨吸收药物（如双膦酸盐、地舒单抗）和选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的首选模型。
缺点： 主要模拟高转换型OP，对促进骨形成药物（如PTH类似物）的反应模式与人类可能存在差异。
2.2 糖皮质激素诱导的大鼠/小鼠模型
动物品系： 3-4月龄雄性SD大鼠或C57BL/6小鼠（雄性可排除雌激素干扰）。
建模原理： 长期超生理剂量给予糖皮质激素（如泼尼松龙、地塞米松），通过抑制成骨细胞分化与功能、促进破骨细胞生成及骨细胞凋亡，诱发低转换型骨质疏松，模拟临床糖皮质激素性骨质疏松症。
方法： 皮下注射或肌肉注射糖皮质激素，常用剂量为泼尼松龙 5-10 mg/kg/w，持续 4-8周。
模型特征： 早期（2-4周）以松质骨快速丢失为主，后期（>8周）出现皮质骨变薄、孔隙度增加。骨形成标志物显著抑制。
优点： 专用于研究GIOP的机制及防治药物（如特立帕肽在GIOP中效果显著）。
缺点： 药物导致动物出现库欣样综合征（肌肉萎缩、高血糖等），全身影响复杂。
2.3 废用性骨质疏松模型
建模原理： 通过消除或减少骨骼的机械负荷，模拟宇航员微重力、长期卧床或脊髓损伤导致的骨丢失。
常用方法：
尾悬吊法（大鼠/小鼠）： 将动物后肢抬离地面，仅前肢承重，悬吊 2-4周。
坐骨神经切断或脊髓损伤法： 造成后肢完全瘫痪。
石膏固定法： 固定单侧后肢。
模型特征： 主要导致承重骨（胫骨、股骨） 的快速骨丢失，特别是皮质骨。骨吸收增强，骨形成受抑。
应用： 研究机械应力在骨代谢中的作用，评估对抗废用性骨丢失的措施。
2.4 睾丸切除（ORX）大鼠模型
建模原理： 切除雄性动物双侧睾丸，造成雄激素缺乏，模拟男性性腺功能减退性OP。
方法： 经阴囊切口切除睾丸。骨丢失速度较OVX模型慢，通常在ORX后8-12周出现显著松质骨丢失。
应用： 研究男性骨质疏松及雄激素替代疗法的机制。
利用基因编辑技术，构建模拟人类遗传性或特定病理环节的OP模型。
骨吸收增强模型：
RANKL或OPG敲除小鼠： Rankl-/- 小鼠无破骨细胞，表现为骨硬化症；*Opg-/-* 小鼠因OPG缺失导致RANKL作用无对抗，破骨细胞过度活跃，发生幼年型严重骨质疏松。
应用： 研究RANKL/RANK/OPG通路的核心作用。
骨形成缺陷模型：
Runx2或Osterix敲除小鼠： 成骨细胞分化阻滞，骨形成完全缺失。
SOST转基因小鼠或*Sost-/-*小鼠： 过表达SOST（硬化蛋白）导致低骨量；敲除则导致高骨量（如Van Buchem病），是研究成骨细胞Wnt信号通路和抗硬化蛋白抗体（罗莫索单抗） 作用机制的完美模型。
衰老相关模型：
SAMP6小鼠： 一种快速衰老品系，自发出现与年龄相关的骨量减少、骨脆性增加，模拟人类老年性OP。
应用： 研究衰老过程中骨与肌肉（少肌症）的交互作用。
| 模型类型 | 模拟的人类OP类型 | 核心病理生理 | 最佳应用场景 | 关键评价时间点 |
|---|---|---|---|---|
| OVX大鼠/小鼠 | 绝经后OP（I型） | 高转换型，骨吸收>>骨形成 | 抗骨吸收药物（双膦酸盐、地舒单抗）疗效评价；雌激素缺乏机制研究 | 术后12周 |
| 糖皮质激素诱导 | 糖皮质激素性OP | 低转换型，骨形成严重抑制 | 促骨形成药物（特立帕肽）在GIOP中疗效评价；GIOP机制研究 | 给药后6-8周 |
| 废用模型 | 失用性/失重性OP | 机械负荷缺失导致骨重建失衡 | 物理疗法、振动疗法、药物防治失用性骨丢失 | 干预后2-4周 |
| ORX大鼠 | 男性性腺功能减退OP | 雄激素缺乏导致骨转换升高 | 男性OP机制及雄激素/ SARMs疗效研究 | 术后8-12周 |
| 基因工程模型 | 遗传性/特定靶点OP | 特定基因缺陷导致的骨代谢异常 | 靶点验证、药物作用机制深入研究 | 取决于品系 |
标准化评价流程建议：
在体筛查： DXA定期监测骨密度变化。
终点分析：
Micro-CT： 对股骨远端干骺端（松质骨为主）和股骨中段（皮质骨为主）进行扫描分析。
生物力学测试： 验证骨强度的功能性改变。
组织形态计量学： 获取动态骨形成参数。
血清/骨髓分子生物学： 分析骨代谢标志物及关键通路蛋白/基因表达。
挑战： 动物骨骼生长板闭合后仍有缓慢的骨塑建，这与成人不同；小鼠的哈弗斯系统重塑与人差异较大；药物在大鼠和小鼠中的药代/药效学可能不同。
趋势：
条件性/诱导性基因敲除小鼠： 在特定时间、特定细胞类型中敲除基因，更精确地模拟疾病。
人源化模型： 移植人类造血干细胞或骨髓间充质干细胞，研究人类破骨/成骨细胞在动物体内的行为。
多因素复合模型： 如OVX+低钙饮食、老龄+糖皮质激素，更贴近临床患者的复杂情况。
人工智能辅助分析： 利用AI对Micro-CT图像和骨组织切片进行更高效、更深入的形态学分析。
骨质疏松动物模型是一个多层次、互补的工具箱。OVX大鼠模型因其与绝经后OP的高度相似性和稳定性，稳居临床前药效评价的核心地位。糖皮质激素模型和废用模型则分别针对特定的继发性OP病因。基因工程模型是探索分子机制的利器。研究者必须明确研究目标对应的OP类型和核心机制，从而选择最匹配的动物模型，并采用Micro-CT结合生物力学的金标准进行终点评价，才能获得可靠、可转化的高质量数据，最终推动抗骨质疏松新药的研发和疾病机制的深入理解。